Elu ja surm närvisüsteemis
Mart Saarma
Helsingi Ülikooli Biotehnoloogia Instituut
Närvikasvufaktorid reguleerivad neuronite arengut ja küpsemist ning peavad neuroneid elus. Eriti oluline on närvikasvufaktorite osa varajases närvisüsteemi arengus, kus need faktorid pidurdavad neuronite programmeeritud surma ja kontrollivad selle kaudu neuronite arvukust ja kudede innerveerimise tihedust. Hilisemas arengus osalevad närvikasvufaktorid aju taltitluses ja regeratsioonis.
Tänapäeval tuntakse ligikaudu sadat faktorit, mis mõjutavad neuroneid. Närvirakke elus pidavaid faktoreid on tunduvalt vähem ja neid on tavaks jaotada kolme tähtsamasse perekonda: neurotrofiinide perekond (NGF, BDNF, NT-3, NT-4), tsütokiinide perekond (CNTF, LIF, IL6) ja glianärvikasvufaktori (GDNF) perekond. Oleme koos kaastöötajatega põhiliselt uurinud GDNF-i perekonda. GDNF-i perekonna närvikasvufaktorid neurturiin, artemiin ja persefiin kuuluvad struktuurse sarnasue tõttu TGF-b superperekonda. GDNF käivitab rea rakusiseseid protsesse aktiveerides raku pinna retseptoreid. GDNF seondub esmalt raku pinnal paiknevatele GFRa1 retseptorile ning seejärel GDNF/GFRa1 kompleks seondub ja aktiveerib raku membraanil RET retseptori. Kõk GDNF-i perekonna faktorid signaalivad RET-i kaudu, aga ligandi sidumiseks on igale faktorile spetsiifiline abiretseptor: GFRa2 neurturiinile, GFRa3 artemiinile ja GFRa4 persefiinile. GDNF-i perekonna liikmed kasutavad alternatiivselt ka NCAM retseptorit ja tõenäoliselt ka muid, seni veel tundamatuid retseptoreid.
Neuronid surevad mitte ainult närvisüsteemi normaalses arengus vaid ka neurodegeneratiivsete haiguste puhul. Avaldatud andmed näitavad, et tänapäeval põeb neurodegeneratiivseid haigusi umbes 2-4% elanikkonnast. Mõningate ekspertide ennustuse kohaselt 25-30 aasta pärast võib isegi kuni 10% elanikkonnast põdeda neurodegeneratiivseid haigusi. Arvestades arstiabi paranemist ja inimeste eluea pikenemist on neurodegeneratiivsetest haigustest kujunemas väga tõsine sotsiaalne ja loomulikult ka majanduslik probleem, mis vajab lahendamist.
GDNF peab elus nii keskaju dopamiini neuroneid, kui ka motoneuroneid st. samu neuroneid mis känguvad Parkinsoni tõve ja ALS-i haiguse korral. Seetõttu loodetakse, et GDNF-i perekonna närvikasvufaktoreid võiks kasutada neurodegeneratiivsete haiguste raviks.
Oleme uurinud GDNF retseptorite struktuuri, bioloogiat ja signaalimist rakku. Kasutades valkude keemia, struktuuribioloogia ning kristallograafia meetodeid selgitasime hiljuti GDNF-i retseptori GFRa1 ruumilise striktuuri 1.8A lahutusel ja tuvastasime GDNF sidumise ala. Saadud tulemused võimaldavad ennustada teiste GDNF perekonna närvikasvufaktorite retseptorite struktuuri ja sünteesida GDNF retseptoritele agoniste ja antagoniste. Viimased annavad võimaluse arendada põhimõtteliselt uut tüüpi ravimeid neurodegeneratiivsete haiguste raviks.
