Associations between the brain volume and general intelligence with genotype

Andres Veske
National Institute of Chemical Physics and Biophysics

Genetic influences on the intelligence quotient have been studied continuously since the times of Galton a century ago. Modern techniques in the neuroscience such as magnetic resonance imaging (MRI) together with developments in behavioral and molecular genetics have yielded exciting results connecting brain structure, genetic variants and cognition. New studies have uncovered influences of naturally occurring genetic polymorphisms on normal interindividual variation in the brain gray and white matter volume, which in turn is correlated with general cognitive ability (g).

We have recently cloned and characterized the gene for the new human brain specific plexin, plexin-B3 (PLXNB3), located on Xq28. Plexins are large glycoprotein transmembrane receptors that have been implicated in semaphoring-mediated axon guidance events. By in situ hybridization, Northern and Western blots, immunocytochemistry and immunohistochemistry we have found the expression of PLXNB3 to be predominantly neuronal, with expression in brain throughout embryonic and postnatal development. Our results show that Ca²⁺/Mg²⁺ dependent homophilic interactions of B3 may be involved in semaphorin-independent signal mechanisms influencing neuronal morphogenesis. We have identified several polymorphisms of human PLXNB3 in part resulting amino acid change conserved between mouse, rat and chimpanzee. PLXNB3 was genotyped in 303 healthy subjects and 42 male subjects with schizophrenia. Subjects carrying the modern, human-specific haplotype A scored higher in vocabulary test (Wortschatztest), irrespectively of diagnosis. Brain morphology was characterized by MRI. Haplotype A was associated with increased volume of the brain white matter that in turn was correlated with performance in Wortschatztest and general g. These findings suggest that plexin-B3 may influence development of white matter in vivo in a way similar to its stimulating effect on neurite outgrowth in vitro.

The future step will be to identify how specific genes and their variants determine individual differences in brain structures and cognitive abilities.

Andres Veske
Keemilise ja Bioloogilise Füüsika Instituut

Pärilikuse osa intelligentsikvoodi kujunemisel on uuritud juba Galtoni aegadest rohkem kui sajand tagasi. Modernsete tehnikate kasutamine neurobioloogias nagu aju magnetresonans kujutamine (MRI) koos käitumis- ja molekulaargeneetika arenguga on toonud kaasa uudseid tulemusi, mis ühendavad ajuehituse, geneetilised variatsioonid ja tunnetusprotsessid omavahel. Uued uuringud on näidanud looduses esinevate geneetiliste polümorfismide mõju isikutevahelistele variatsioonidele aju halli ja valgeolluse mahu osas, mis omakorda korreleeruvad üldiste kognitiivsete võimetega (g).

Me oleme hiljuti kloneerinud ja iseloomustanud geeni, mis kodeerib uut inimaju spetsiifilist pleksiini, pleksiini-B3 (PLXNB3), mis paikneb Xq28. Pleksiinid on suured transmembraansed glükoproteiinid, mis toimivad retseptoritena semaforiinide poolt vahendatud aksonite navigatsiooniprotsessides. Kasutades in situ hübridisatsiooni, Northern ja Western analüüsi, immunotsüto- ja immuunohistokeemiat oleme leidnud, et PLXNB3 ekspressioon on valdavalt neuronaalne esinedes ajus nii embrüonaalse kui ka postnataalse arengu käigus. Meie tulemused näitavad, et Ca²⁺/Mg²⁺ sõltuvad pleksiin-B3 poolt vahendatud homofiilsed interaktsioonid võivad viia semaforiinidest sõltumatute signalisatsiooonimehhanismideni, mis on seotud neuronite morfogeneesiga. Oleme leidnud mitmeid inimese PLXNB3 esinevaid polümorfisme, milledest osa viivad muutusteni konserveerunud (hiir, rott, ?impans) aminohapetes. 303 tervet mõlemast soost isikut ja 42 meessoost skisofreenihaiget genotüpiseeriti PLXNB3 osas. Isikud, kellel tuvastati moderne, inimspetsiifiline genotüüp A saavutasid parimad tulemused üldintelligentstestis (Wortschatztest) sõltumata diagnooosist. Aju morfoloogia iseloomustamiseks kasutati MRI-d. Haplotüüp A assotseerus samuti suurema aju valgeolluse mahuga, mis omakorda oli seotud ka Wortschatztest tulemuse ja ülditelligentsiga g. Need tulemused näitavad, et pleksiin-B3 võib mõjutada valgeolluse arengut in vivo sarnaselt stimulatoorsetele effektidele neuriitide kasvus in vitro.

Järgmisteks sammudeks oleks identifitseerida, kuidas spetsiifilised geenid ja nende variandid determineerivad individuaalsed erinevused aju ehituses ja kognitiivsetes võimetes.